了解一下生物可降解支架知识！我国首个生物可降解支架获批上市

zhg · 发表于 2019-2-27 09:15:23

近日，国家药品监督管理局经审查，批准了乐普（北京）医疗器械股份有限公司研制的创新产品“生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统”的注册。

该产品由支架和输送系统组成。其中支架的基体及药物载体涂层分别由可吸收材料左旋聚乳酸（PLLA）和外消旋聚乳酸（PDLLA）制成，支架基体和涂层可在体内逐步生物降解和吸收，无永久性支架留存患者体内。

该产品为国内首个用于治疗原发冠状动脉粥样硬化患者的血管内狭窄的生物可吸收支架，将丰富冠心病患者的临床治疗选择。

药品监督管理部门将加强该产品上市后监管，保护患者用械安全。

附文1：

生物可降解血管支架的临床进展、目前存在问题和未来发展方向

与传统的永久性金属支架相比，生物可降解支架由生物可降解或可吸收的材料制成，具有良好的组织相容性和生物降解性，在血管狭窄部位植入可降解支架后，既可以在前期有效的扩张血管，又可被逐渐降解，降解产物可通过代谢排除体外或被人体吸收利用而不影响远期血管功能。

现有的可降解支架主要包括金属类可降解支架（包括镁合金金属支架和可降解铁金属支架）和高分子聚合物类可降解支架（包括聚乳酸、聚酸酐、聚碳酸酯等，其中以左旋聚乳酸（PLLA）为主）。

可降解镁合金支架

镁合金支架（AMS）通常由97％的镁金属和7％的其他金属按质量比制成，与传统的金属支架相似，镁合金支架可以提供足够的径向支撑力，植入后不容易发生早期弹性回缩。相对于高分子聚合物支架来说，镁金属支架更细，并有良好的延展性，不会因为扩张而导致支架断裂。而且，镁合金支架具有良好的组织相容性，植入后支架血管内皮化迅速，降解过程中产生负电位，可以抑制血栓形成，降解产物为无机盐，只会引起微弱的炎症反应，支架完全降解后，可以恢复原有的血管功能。第1代可降解AMS-1实验结果并不令人满意，通过提炼合金，第2代镁合金支架降解速率减慢至原来的2~3倍，并且支架骨架比第1代约细30%。随后出现了加入聚乳酸共乙醇酸（PLGA）聚合物，并在表面进行紫杉醇涂层处理的第一代药物涂层可降解镁合金支架（DREAMS-1）。第二代DREAMS(DREAMS-2)以聚乳酸聚合物为载体，用西罗莫司作为抗增殖药物涂层，支架骨架150 μm。目前DREAMS-2正处于试验验证阶段。

高分子聚合物可降解支架

报告预计，2017-2024年全球医疗器械销售额平均增长5.6%，2024年将达到5945亿美元。体外诊断市场规模依然占据榜首位置，2024年销售额将达到796亿美元，占医疗器械总销售额的13.4%；神经学领域增长最快，2024年销售额将达到158亿美元；增长率最低的是诊断影像以及整形外科领域，预计至2024年增长率约为3.7%。

高分子聚合物可降解支架以左旋聚乳酸（PLLA）聚合物支架为主。PLLA是具有热塑性的脂肪族聚合体，可以通过自身的催化水解作用降解为乳酸，最后进入三羧酸循环代谢为水和二氧化碳。PLLA通过结合半晶体聚合物来提高径向支撑力强度，结合无定形聚合物使涂层药物在预定的时间内均匀分散并能使支架均匀降解。降解过程的持续时间一般为2~4年不等。

与常规的金属支架相比，理论上PLLA需要是金属支架的2.4倍粗才能提供与其相同的径向支撑力。Abbott支架的弹性回缩率为16.6%，足以证明其径向支撑力不足的事实。

1.Igaki-Tamai支架

Igaki-Tamai支架是由PLLA制成的第一种应用于人体进行临床评估的非药物涂层的生物可降解支架，支架骨架170 μm。临床随访发现，该支架在36个月内完全降解。Igaki-Tamai支架具有热塑性，它需要一个8F鞘输送到到特定位置，采用球囊扩张，造影加热至80 ℃，随后在自身体温的作用下，在30min内发生自体膨胀。据悉， Nishio等采用Igaki-Tamai支架治疗了50例患者（病变数为63处，应用了83个支架），随访10年后发现：PLLA支架在3年内完全吸收。10年后TLR率为28%。

Igaki-Tamai支架在6个月时有34％的最大管腔直径损失，但在随后的3年内有21％的扩增。血管内超声最大管腔面积的评估为5.44 mm2，支架植入病变节段血管6个月后，管腔面积减少至3.64 mm2，在随后的3年内又增长至5.18 mm2。这些数据说明后期支架完全降解吸收后血管得以良好重塑。尽管得到了这些可喜的成果，而且通过添加一种抗增殖药物后可能会进一步减少TLR，但是考虑到要在冠脉内使用高温造影剂，使得这个支架并没有成为主流。

2.Abbott支架

Abbott支架是目前研究最广泛的可降解药物涂层支架。第1代Abbott支架（BVS 1.0）由PLLA聚合物制成，支架骨架厚度约150 μm，并用依维莫司作表面涂层。一个由30个患者组成的多中心人体试验评估BVS 1.0（单个3.0 mm× 12.0 mm或3.0 mm×18.0 mm支架）在有心绞痛症状或无症状缺血的冠脉内应用的效果，随访发现6个月时支架覆盖血管节段的晚期管径丢失达0.44 mm(11.8%)，支架植入后弹性回缩明显，证明了该支架的径向支撑力不足的缺点。随访五年的总MACE率为3.4%（包括前6个月内出现的一例单纯性无Q波心肌梗死）。

第2代Abbott支架（BVS 1.1）在BVS 1.0的基础上进行相应设计改变，使其提高径向支撑力和增加支架覆盖面积，使递送系统更容易操纵，并可在室温下贮存。

3.Reva支架

Reva支架是酪氨酸衍生的聚碳酸酯聚合物支架，并注入不透射线的碘来做标记物。它是一种球囊扩张支架，充分扩张后可覆盖动脉壁的55%。Pollman等初次应用于人体的临床试验报道了该支架的高临床事件发生率：TLR 67%。这主要是由于支架在血管内扩张不充分所致。

因此，Reva支架又被重新设计产生了具有更高强度的聚合物，西罗莫司表面涂层和新型的滑动和螺旋锁定的新一代ReZolve支架。这种新型支架于2011年12月开始进行临床评估：100％的临床手术成功率，在3个月时0例MACE事件。但是，该支架的鞘装递送机制限制了它在小血管和曲率较大血管中的应用35。随后又出现了全新的ReZolve 2支架（6F），无鞘递送系统，并且加强了聚合物本身，使径向支撑力增加30%。ReZolve 2支架在RESTORE II的全球多中心试验（开始招募于2013年）中开始使用。

4.IDEAL支架

IDEAL支架由聚乳酸硬石膏和水杨酸癸二酸水杨酸三聚体的聚合物主链提供机械支撑力，水杨酸-己二酸水杨酸三聚体作为载体与西罗莫司涂层。动物研究中发现水杨酸的附加涂层可以减少炎症反应36。这一点可能胜过常规的聚合物。Jabara等在Whisper试验（n=11）中证实了第1代IDEAL支架的安全性：无早期弹性回缩。但是，可能因为西罗莫司药物剂量不足，药物释放持续时间太短，导致支架覆盖节段血管有显著的内膜增长。

第2代IDEAL支架提高的支架涂层药物的剂量，减慢的药物释放速度，并使其有更好的兼容性。该支架的具体的临床数据还在试验中。

展望

生物可降解材料在支架方面的使用是具有划时代意义的。

但是，可降解支架的降解时间缺乏一个确切的标准。如果降解时间过短，可能会发生弹性回缩，造成在狭窄的概率就会大大增加。若降解时间过长，支架内可能内膜增生过度，发生支架内血栓可能性也会增大。经药物涂层后的可降解支架，可以抑制内膜增生，但是药物的释放速度及持续时间跟支架的降解速度仍需寻找一个平衡点。否则可降解支架的推广仍可能受到限制。

可降解支架完全吸收后，相对于永久性金属支架来讲，消除了对血管壁的持续性刺激，是否能真正恢复血管完整性以及血管舒缩功能，以及是否允许多次支架植入治疗，也将是接下来研究的方向之一。

另外，可降解支架植入后定位可能也是一个问题，因为可降解聚合物支架是透X线的，没有明确的标记物，对支架的定位带来困难，给术后的影像学随访也带来不便。加入标记物后的存在时间，会不会对支架稳定性带来影响需要进一步验证。

随着科学技术的发展，这些问题将会被妥善解决，使得可降解支架在血管介入治疗方面会有更大的舞台。

强制降解试验怎么做？如何建立稳定性指示方法？

强制降解试验到底应该怎么做才合适？具体的操作细节应该如何执行？符合FDA要求的稳定性指示方法建立的具体步骤是什么？这是很多从事质量研究的人员都想弄明白的问题，《Development of forced degradation and stability indicating studies of drugs-A review》一文给出了答案。

1. 前言

药物分子的化学稳定性是一个非常值得关注的问题，因为它会影响药物产品的安全性和有效性。了解分子的稳定性有助于选择合适的配方和包装，并提供合适的贮存条件及有效期。强制降解试验是在比加速试验条件更剧烈的条件下研究药物的降解途径与降解产物，从而确定分子的化学稳定性的方法。ICH指导原则指出，强制降解试验旨在识别可能的降解产物，建立降解途径，明确分子的化学稳定性，并验证所选择的稳定性指示方法（1）。但是这些指导原则只是概括性的论述，并没有提供具体操作的细节。

新药申报中要求提交长期试验（12个月），加速试验（6个月）或中间条件（6个月）的稳定性数据，因此对降解杂质的分离、鉴定、定量研究所需的时间会很长。强制降解试验在很短的时间，如几周内就可以产生降解杂质，有助于杂质的研究。强制降解试验可以用来开发用于加速长期试验的稳定性指示方法，本文对强制降解试验的设计及其在开发稳定性指示方法方面的应用，提出了一些重要建议，值得借鉴和思考。