【原创】透明质酸钠类产品境外临床试验数据用于中国注册申报分析

zhg

1. 简介

在境外进行临床试验的进口透明质酸钠凝胶，如其临床试验符合中国相关法规、注册技术指导原则中相应技术要求，如样本量、对照组选择、评价指标及评价原则、疗效评价指标等要求，注册申请人在注册申报时，可提交在境外上市时提交给境外医疗器械主管部门的临床试验资料。

资料至少应包括：

（1）伦理委员会意见；

（2）临床试验方案和临床试验报告；

（3）申请人还需提交论证产品临床性能和/或安全性是否存在人种差异的相关支持性资料。

2. 透明质酸钠类面部填充材料

若申请人以境外上市时提交给境外医疗器械主管部门的临床试验资料申报注册，则相关境外临床试验原则上不应低于《透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则》的要求，并且需考虑受试人群与境内人群的人种差异对产品临床使用安全有效性的影响。

2.1 总体设计

以申请首次注册上市为目的的该类产品临床试验要求：

（1）前瞻性、随机对照临床试验；

（2）临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行。

（3）需采用已上市同类产品作为对照器械，优先选择与试验器械成分、性能相似的对照器械。

（4）根据设计预期的临床意义及试验器械的性能选择合适的试验类型（优效/等效/非劣效）。

（5）需考虑采用适当的对照方式以保证试验组和对照组基线的一致性，如受试者随机分组对照等。

（6）需尽可能地采用盲法以避免主观影响因素，如对受试者设盲及对第三方评价者设盲。如果可行，还可对注射操作者设盲。

2.2 产品目标适用范围

应明确具体的注射层次（如：真皮组织浅层、真皮组织中层至深层、真皮组织深层至皮下浅层等）。

2.3 临床评价标准2.3.1主要有效性评价指标

将所宣称的效果持续时间点上的对皱纹纠正的有效率设为主要有效性评价指标。

有效率”一般定义为由独立于注射操作者的专业人员评价的，皱纹严重程度的5分制分级（如WSRS）较术前至少减轻一个等级的受试者例数百分比。

对于同一受试者的双侧数据，取效果较差一侧的数据。表1提供了一个评价鼻唇沟皱纹严重程度的量表示例。

采用其他评价皱纹严重程度参考量表的应经过验证并建议向临床机构提供各分级相对应的皱纹图片以方便进行参考判断分级。

表1 评价鼻唇沟皱纹严重程度参考量表

分级	评价	特征描述
1	无	没有可见的折纹；只见连续的皮肤纹线。
2	轻度	皱褶浅，但可见，呈轻微的凹痕；面部折纹细小。
3	中度	比较深的皱褶；面部折纹清晰；在一般情况下折纹可见。但当伸展时折纹消失。
4	重度	非常长而深的皱褶；面部折纹显著；伸展时有小于2mm的可见折纹。
5	极度	极其深而长的皱褶，严重损害面容；伸展时有2-4mm的清晰可见的V形折纹。

2.3.2次要有效性评价指标

包括除主要有效性评价观察时间点外其它时间点的皱纹严重程度的评价、研究者对全局美容效果的评价、受试者对全局美容效果的评价等。

表2提供了全局美容效果评价分级的一个示例。

表2 全局美容效果分级参考量表

分级	全局美容效果
1	改善非常明显
2	改善明显
3	有一定程度改善
4	没有变化
5	比以前更糟

2.3.3安全性评价指标

包括副反应（如硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎症反应、形成瘢痕、结节、肉芽肿、过敏等）、不良事件、基本生命体征、注射前和注射后主要有效性评价时间点的实验室检查（如血、尿常规检查、肝功能检查、肾功能检查）等。

2.3.4其他功能性评价指标

对于产品中添加药物成分（如利多卡因）或其它功能性成分的，需在临床试验中设置相应指标对其功能进行评价。

备注：含有利多卡因的透明质酸钠如在中国注册，则所添加利多卡因需在中国上市（获得中国的药品批件）。

2.4临床试验持续时间

临床试验注射后的观察时间需根据产品维持有效性的时间和观察产品安全性所需的时间确定。

Ø  未经交联的透明质酸钠产品观察期需不短于6个月。经交联的透明质酸钠凝胶产品观察期需不短于1年。

Ø  如果申请者所宣称的效果保持时间长于上述时间，则需观察到所宣称的效果保持时间。

Ø  如果申请者所宣称的效果保持时间短于上述时间，则超过所宣称的效果保持时间后主要进行安全性评价。

2.5试验样本量

样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）、主要有效性评价指标、对照组的情况确定并符合统计学要求。此外，还需考虑受试者在临床试验过程中的脱落/失访，按照预估的脱落/失访率进一步扩大初始样本量。

注意：

(1)     以上样本量是基于纠正鼻唇沟皱纹的目标适用范围。

(2)     若申报产品的目标适用范围超出以上范围（如增加纠正苹果肌），则需另外重新考虑样本量的计算。

(3)     对于产品中添加药物成分（如利多卡因）或其它功能性成分的，需以相应的功能性指标计算样本量，并与以主要有效性评价指标计算的样本量进行比较，取两者之中较大的样本量以保证主要有效性评价指标和功能性指标的临床试验数据均具有统计学意义。

(4)     在确定样本量时，还需考虑要有充足的临床证据支持产品说明书中所描述的多数患者注射该产品后可维持有效的时间。

2.6入选/排除标准

临床试验方案中需有明确的入选/排除标准。入选标准需针对目标适用范围制订。试验组和对照组的入选/排除标准需统一。

2.7辅助支持性临床资料

如适用，建议申请人在申请注册时提交申报产品在境外其他国家或地区上市后的临床研究资料、临床随访资料/文献以及到目前的销量、抱怨、投诉及不良事件的记录、原因分析、处理方式及处理结果等，以作为辅助支持性的临床资料。