解读FDA器械审批路径的变革之路：变革只是刚刚开始

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FDA正在对其医疗技术审批流程进行大幅改进，从De Novo到各类510（k）流程，这样系统性的变革形成了FDA自开始审查医疗设备以来几十年内最大的变化之一。改革工作扔在不断进行，业界也在识图抵制其中一些变化。尽管如此，刚刚退休的FDA局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）的这番努力还是赢得了一些喝彩。

“我确实认为，这位局长正试图通过打破常规来刺激医疗行业的发展，” ArnallGolden Gregory食品和药品业务团队的负责人Alan Minsk说。“我认为通过这样的方式，FDA正在试图将一切规定尽可能明晰化，以及明确的告诉业界FDA作为监管部门想要是什么。”

以下是对当前的监管框架和潜在变化的总结。

510（k）

传统的上市前通告，或510（k），要求显示“实质等同”的产品，暨其等价器械已经在市场上。“特殊510（k）”和“简化510（k）”均为该类别的细分。

目前市场上绝大多数的产品都经过了这一审批过程，可以说这是美国医疗器械获得市场授权最简单的途径。这条路径也曾经遭到了批评，其中包括2011版医学研究所报告的作者，他们曾呼吁彻底废除它。

许多人的担心的焦点是对于这些引用了其等价器械数据并以此获得了审批的新产品，FDA并不要求新设备提供单独的安全性和有效性证据，尤其是1976年医疗器械修正案之前的等价产品全都从未系统地被评估过安全性和有效性，这就造成了非常严重的隐患。FDA下属的调查操作手册 （Investigations OperationsManual）的执行委员会认为“对于中等风险器械的安全性和有效性来讲，510（k）过程缺乏对其可靠的上市前筛选的法律依据”。委员会建议FDA不要试图改善“有缺陷”的途径，而是将其资源集中在“开发一个综合的上市前和上市后监管框架，以在整个设备生命周期中提供安全和有效性的合理保证”。但FDA事实上并没有那么做。

最近刚刚获得510（k）许可的产品包括——飞利浦的Digital Diagnost C90相机引导的放射成像系统和右眼跟踪系统，ZimmerBiomet的以及用于全膝关节置换手术的ROSA系统。

相关拟议变更：8年11月，机构提出限制制造商对用超过10年的等价器械对比申请这种依赖性想法，希望能促使制造商们开发出具有更先进技术的产品。FDA也正在寻求来自使用了陈旧的等价器械的产品的正式反馈，尽管这可能是从10年的窗口追溯过来的。有评论称此举更是武断。

据FDA称，2017年共有3173台设备通过510（k）被批准，占当年所有设备的82%。其中，大约五分之一的审批是基于超十年前的等价作出预测的。

简化510（k）

今年1月份发布的最终指导方针概述了简化510（k）的主要原则，目的是使生产商能够根据提交出新设备与其等价设备在同一水平上执行的数据，证明与等价设备的实质等效性、从而作出有实际意义的预测，而不是对直接比较两种测试的数据进行审查。

最终指南通过建立一套新版的、基于安全与性能的审批流程（Safety andPerformance Based Pathway）扩展了这一概念，而不是一味的依赖于性能表现。

如果在设备类型上有FDA指南或公认的共识标准，或者已经建立了特殊控制，公司也可以选择简化510（k）。“对于快速发展的设备类型，标准很容易过时，除非大量的时间和资源集中在更新上，”Jeffrey Gibbs在FDA法律博客中提到，“正是在这些设备类型中，更新的等价设备往往会被引用做比较，因为它们最接近技术的最新迭代。”

特殊510（k）

如果已通过审批的设备需要根据FDA的新流程作出某些更改，那则适用于特殊510（k）。如果器械的使用目的或基本的科学技术并没有改变，其生产商则只需要提交一份设备的设计控制报告。FDA会在30天内对报告进行审批，而不是像常规需要90天的等待时间。

在去年9月的指导草案中，FDA提出将只有设计和商标改变的产品加入可申请510（k）的名单汇中，从而让这项流程适用于更多的生产商。

De Novo

FDA数据库显示，2018年，FDA通过了44种产品De Novo类的审批，比2017年的31种产品更高。De Novo许可证允许新型设备制造商通过向FDA申请将风险分类为I类或II类来绕过上市前审批流程。比如可互操作的T:Slim x2胰岛素泵，Ansh Labs的Picoamh-Elisa更年期状态测试系统，以及Saranas的 可在血管内手术中实时检测出血的Early Bird检测系统。

相关拟议变更：去年12月，机构发布了一项拟议规定，明确了通过De Novo批准流程对设备进行审批时，各个类别的申请者和监管者需要满足的最低标准和审查程序。例如新申请的提交、拒绝或撤回的形式和方式，以及FDA的新申请审查流程。它还澄清了新型设备如何被归类为一级或二级De Novo，而不是自动指定为三级De Novo。该规定还澄清了无论以前是否提交过510（k）申请，都可以提交De Novo申请。

PMA

新的III类设备（风险最高设备）生产商必须提交上市前提交PMA申请，包括非临床和临床研究的数据，表明该设备在预期用途中是安全有效的。最近，FDA刚刚批准了Opko诊断公司的Sangia-Total PSA试验，用于前列腺癌筛查；以及Teleflex公司的Manta装置，用于在通过血管封住股部穿刺，并用于加快伤口愈合。

相关拟议变更：12月，FDA发布了最终指南，明确了当制造商对之前批准的设备的制造地点进行变更时，应提交的PMA应用补充报告的流程。该指南还详细说明了PMA生产地点变更补充文件的要求内容，以及可能致使FDA考虑在审批前对生产地点进行现场检查的因素。

HDE

人道主义设备豁免（Humanitarian Device Exemption）适用于诊断或治疗影响不到8000人的疾病的设备制造商。如要使用这一审批流程，生产商必须确定不存在类似的设备，也没有其他方法将该设备推向市场。然而，在以下两种情况下，生产商才能够以营利方式出售他们的HDE设备：一是设备用于诊断或治疗儿童疾病，二是其针对疾病只发生在成人身上，或发生在少数儿童身上，设备用于阻止疾病发展。

比如Biotronik的PK Papyrus系统就是HDE的例子，这是一种手术修复清除血栓的过程中造成的冠状动脉撕裂的支架。

相关预测

尽管大多数人认为FDA对510（k）计划进行现代化的意图是好的，但对限制使用旧的等价器械比较进行比较的支持似乎很少。

“FD&C法案并没有规定等价器械在时间上的限制，这意味着所有设备被用作等价器械的都是适当的。事实上，提议中的名单将会对通过审批的设备隔离化，这可能会损害公司的声誉、收益和未来潜力。如果这样做，反而会对名单中的对象造成一定程度的损害。” 在Rochal Industries的生物医学材料和设备公司从事质量和监管事务William Coulston曾经讨论过此概念。

一些评论人士指出，虽然他们支持使用更现代的等价器械以获得510（k）的许可，但限制使用较旧的等价器械可能会使创新的微小企业申请审批时遇到更多的困难，因为较新的等价器械不会有那么多相关的发表文献。

总部位于明尼苏达州的Business Primordial Soup，LLC的负责人Matthew Leyden认为，初创企业和小型制造商很可能没办法像大型、知名企业那样，有办法拿到他们等价器械的统计数据。他写道，“如果510（k）系统真的想要成为一个现代化的系统，那就应该帮助在美国销售的任何设备、有兴趣的任何公司进行公正的竞争。”

Hyman,Phelps & McNamara事务所的律师RachelHunt指出，绝大多数使用陈旧等价器械的申请中也引用了很对最新的等价器械数据；而如果制造商仅仅依赖于旧的等价器械，则通常是因为该设备类型本身的演变较为缓慢。如果FDA确实要采取正式措施限制更老的等价器械，国会可能有必要采取行动。在这个问题上更可能的情况是，FDA发布指导意见，仅仅明确其对比拟设备使用的偏好。